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瑞德西韋中國重癥臨床試驗已中止

2020-04-13 14:14:08  來源:21世紀經濟報道

美國時間2020年4月10日,針對瑞德西韋的研究進展,吉利德科學董事長兼首席執行官Daniel O’Day發布了一封公開信。

“今天早些時候,《新英格蘭醫學雜志》(NEJM) 發表了一篇關于我們的在研藥物瑞德西韋對少數重癥新型冠狀病毒肺炎患者的治療結果分析。

這些患者是無法參加臨床試驗的危重患者,通過同情用藥程序,他們接受了瑞德西韋的治療。針對 53 名首批通過該程序接受治療的患者中,結果顯示,大多數患者在使用瑞德西韋后都獲得了臨床改善。

我們知道,單純從研究角度來看,這些同情用藥的數據存在局限性,然而,我們也知道這些數據對于獲得了癥狀改善的患者來說有著非常大的意義。這 53 名患者的早期數據并非通過臨床試驗獲得,且數據只覆蓋了少數接受瑞德西韋治療的危重患者。

瑞德西韋是一種在研藥物,尚未在世界上任何國家獲得批準,需要更廣泛的努力以確定它是否是一種安全、有效的治療方案,對此,我們還有很多工作要做。多項臨床試驗正在全球范圍內展開,以期構建完整的認知,了解瑞德西韋在不同情況下的應用結果。這些研究涵蓋了人口統計學中的不同患者群體以及各種癥狀類型:中度癥狀、需要氧氣支持的重度癥狀,和需要接受醫學通氣的危重癥狀。這些患者全部在醫院通過靜脈給藥接受瑞德西韋的治療。

在針對瑞德西韋的研究中,問題不僅僅是它對新型冠狀病毒肺炎是否安全且有效,還有它對哪些患者表現出活性,患者應該接受多長時間的治療,以及在疾病的哪個階段治療收益最大。我們需要很多答案,這也是我們為什么需要多種類型的研究,涉及多種類型的患者的原因。

未來幾周,我們將收到正在進行的各項臨床試驗的第一批數據,將逐漸獲得其中的一些答案。”

瑞德西韋的臨床試驗

有七項臨床試驗已經啟動,以確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效性。每一項試驗的啟動都體現了前所未有的速度,這要歸功于參與試驗各方的非凡努力,以及我們對瑞德西韋已有的認知水平。

在某種程度上,隨著我們對疾病本身的理解不斷發展,對這些試驗的設計也需要進行相應的調整。病毒出現和傳播的速度非???,大家都在努力地去迅速了解它。我們對試驗結果的解讀也將隨著我們對這種疾病的不斷了解而調整。

這些試驗的啟動順序反映出了這一流行病的發展軌跡。中國在二月初啟動了最早的兩項對重癥和中癥患者的研究。此后,新增的五項試驗在世界各地啟動。

吉利德正在美國、亞洲和歐洲的新型冠狀病毒肺炎高發地區進行兩項三期研究。其中一項研究針對重癥患者,另一項研究針對中癥患者。這些研究要回答的眾多問題之一是治療時間是否可以從 10 天縮短到 5 天。重癥的入組患者人數已達到了最初設計要求的人數,我們現在已經擴大了研究范圍,讓包括接受機械通氣的患者在內的更多患者可以參與其中。

美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)于 2 月 21 日開始了一項全球試驗。該試驗將隨機分配患者使用瑞德西韋或安慰劑,以對照比較試驗結果。該試驗正在入組約 800 名具有不同癥狀的患者。

世界衛生組織也在進行一項全球試驗,名為Solidarity,Inserm DisCoVeRy 試驗最近已在 洲開始。下圖中可以看到瑞德西韋各項試驗的匯總和預期的數據公布時間。

我們知道,大家高度關注我們什么時候能夠獲得這些試驗的數據,以及這些數據將告訴我們關于瑞德西韋的什么信息。懷著緊迫感,我們在等待科學的解讀。隨著時間一天天過去,要為醫護人員及他們的患者提供安全、有效的治療方法的需求變得更加急迫。我們正在全速工作以確定瑞德西韋是否可以作為一種方案,我們承諾將及時與大家分享我們獲得的信息。

我們預計在四月底獲得瑞德西韋針對重癥患者研究的初步數據,我們將迅速進行數據解讀并分享結果。中國的研究者將負責發布瑞德西韋在中國的試驗數據,但是,我們已獲悉,因入組停滯,針對重癥患者的研究已停止。我們期待在適當的時候看到公布的數據。我們預計五月份獲得有安慰劑對照的 NIAID 試驗的初步數據,以及吉利德的針對中度癥狀新型冠狀病毒肺炎患者的研究數據。

在很大程度上,對于一種新出現的疾病,流行病學和對治療方法的研究所面臨的眾多挑戰會決定時間的進展。就如同這次疫情,對于參與其中的我們來說,這是一個未知的領域。

正在進行的合作

因為情況緊急,我們可能會感覺等待數據的時間很漫長,然而,現在距離首批臨床試驗開始僅有兩個月。通常一個在研的治療方案可能需要一年甚至更長時間獲得首個臨床數據,我們預計這么快拿到瑞德西韋的首個試驗數據,這是非常了不起的。

這樣的速度是大家通力合作的結果,離不開從監管機構到醫院管理者、臨床醫生和研究人員等各參與方的巨大奉獻。與所有關于瑞德西韋的工作一樣,每個人都懷揣同樣的緊迫感 和自始至終對科學嚴謹的承諾。

吉利德的全體員工對眾多的團體和組織心懷感激,大家正在合作尋找關于瑞德西韋的答案,最重要的是,我們要尤其感謝參與臨床試驗的醫生和患者。當我們講述試驗結時, 我們更傾向于從數字、趨勢和統計學的角度來思考。我們知道,每一個數字的背后是一個 同意參加試驗,并把他們經歷試驗的數據分享出來的患者。感謝他們,因為有了許多這樣 的患者和他們的治療醫生,我們才能夠確定,瑞德西韋是否能夠安全且有效地在未來用于 更多的患者。

關于同情使用的使用結果

4 月 10 日,吉利德科學公司(納斯達克代碼:GILD)今天宣布了一項隊列分析的結果,數據針對 53 名新型冠狀病毒肺炎嚴重并發癥的住院患者,他們以個例同情用藥的方式,接受了在研抗病毒藥物瑞德西韋的治療。在這 53 名來自全球的患者中,大多數患者獲得了臨床改善,且沒有提示新的關于瑞德西韋安全性的信號。同情用藥的數據具有局限性,而多項正在進行中的三期臨床研究將確定瑞德西韋治療新型冠狀病毒肺炎的安全性和有效 性。該分析的詳細結果今天已在《新英格蘭醫學雜志》上發表。

瑞德西韋目前尚未在全球任何國家獲得批準,對于治療新型冠狀病毒肺炎的安全性或有效性尚不明確。

該隊列中近三分之二的患者(64%,n=34/53)在基線時需要機械通氣,其中包括四名接受了體外肺膜氧合(ECMO)的患者。首次使用瑞德西韋后 18 天的中位隨訪期內,68%接受瑞德西韋治療的患者(n=36/53)的氧氣支持水平得到改善。超過一半的需要機械通氣的患者可以拔管(57%, n=17/30),所有患者中近一半(47%,n=25/53)在接受瑞德西韋治療后院。隨訪 28 天后,根據 Kaplan-Meier 分析,臨床改善的累積發生率為84%,累積發生率定義為患者出院和/或在預先定義的 6 分等級量表上與基線相比至少有 2 分改善。相比使用無創通氣的患者,使用有創通氣的患 者的臨床改善發生頻率較低(HR:0.33 [95% CI 0.16,0.68]);70 歲及以上患者的臨床改善發生 頻率較低(HR vs<50 歲:0.29 [95% CI 0.11,0.74])。同情用藥數據存在局限性,因為用藥隊列的規模小,隨訪時間相對較短,同情用藥的性質本身可能導致數據丟失,且缺乏隨機對照組。

“目前,針對新型冠狀病毒肺炎尚無已經被證實的治療方法。我們無法從這些數據中得出明確的結論,但是觀察接受瑞德西韋治療的這組住院患者,我們獲得的結果是有希望的。”這篇文章的作者醫學博士 Jonathan D. Grein,洛杉磯西達賽奈醫療中心流行病醫院院長表示,“我們期待對照臨床研究的結果,可以驗證現有的發現。”

有創通氣患者亞組的死亡率(18%,n=6/34) 相較無創通 氧支持患者的死亡率(5%,n=1/19)更高。與死亡風險增加相關的因素包括年齡大于 70 歲(HR vs <70 歲:11.34 [95% CI 1.36, 94.17])和代表腎功能下降的較高的基線血清肌酐水平(HR per mg / dL: 1.91 [95% CI 1.22, 2.99])。

在該隊列中觀察到輕度至中度肝酶(ALT 和/或 AST)升高(23%, n=12/53)。短期的瑞德西韋治療期間未檢測到新的安全性信號。

考慮到該數據和分析的局限性,我們仍需要正在進行中的瑞德西韋隨機的臨床研究數據,才能對瑞德西韋治療的臨床影響提供科學可靠的認識。

“盡管在同情用藥分析中觀察到的結果令人鼓舞,但數據有限,” 吉利德科學公司首席醫療官,醫學博士 Merdad Parsey 說。 “吉利德目前正在開展瑞德西韋的多項臨床研究,預計未來幾周會有初步數據。我們的目標是盡快積累越來越多的證實數據,以更充分地評估瑞德西韋的潛力,并在恰當的情況下,支持該在研藥物更廣泛的應用。”

吉利德在新型冠狀病毒肺炎高發的國家開展了兩項瑞德西韋的三期臨床研究,名為SIMPLE 研究。 我們預計,針對重癥患者的 SIMPLE 研究數據將在本月獲得,5 月將獲得針對中度患者的 SIMPLE 研究數據。此外,吉利德還在支持由其他機構牽頭的多項臨床研究,其中包括兩項在中國湖北省進行的研究。

吉利德獲悉,由于入組人數低,在中國進行的針對重癥患者的研究已提前終止。正在等待這些數據的發布,以便對結果進行深入評估。在中國,對輕至中度患者的研究還在進行中。由美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)領導一項瑞德西韋的全球性研究仍在招募患者, 該研究的數據預計在 5 月公布。此外,基于世界衛生組織(WHO)的主研究方案,包括瑞德西韋在 內的新型冠狀病毒肺炎在研療法的更多研究,也已開始在世界各國進行患者入組。

關于同情用藥隊列分析

自 2020 年 1 月 25 日起,對于無法參加正在進行的臨床研究,且符合條件的新型冠狀病毒肺炎嚴重并發癥的患者,吉利德提供了瑞德西韋用于緊急使用。以個例為基礎,1800 多名患者已經通過同情用藥方式,接受了瑞德西韋的治療。

該隊列評估了來自美國,歐洲,加拿大和日本的 53 名患者的數據,這些患者通過吉利德的同情用藥項目,在 2020 年 3 月 7 日或之前接受了至少一劑瑞德西韋的治療。 所有患者均因新型冠狀病毒的感染入院,他們或者是血氧飽和度等于或低于 94%,或者需要氧氣。開始使用瑞德西韋治療前, 患者出現癥狀的中位時間為 12 天。大多數(75%)患者是年齡在 60 歲以上且患有高血壓、糖尿病、 高血脂和哮喘等合并癥的男性患者。這三個因素綜合起來都與新型冠狀病毒肺炎的不良后果相關。

對患者的治療計劃是一個使用瑞德西韋 10 天的療程,包括第 1 天靜脈給藥 200 mg 初始劑量,然后在剩余的 9 個治療日中每天 100 mg。此項分析中的 53 位患者中,有 75%接受了瑞德西韋 10 天 全程治療,有 19%接受了 5-9 天的治療,有 6%接受了少于 5 天的治療。在瑞德西韋治療開始后的 28 天持續隨訪。其中,4 名患者過早停用瑞德西韋,1 人因既往腎功能衰竭加重,1 人因多器官功 能衰竭,2 人肝酶升高,這兩人中有 1 人出現斑狀丘疹。

同情用藥項目沒有預先設定的終點。對其數據的分析中,對氧氣支持要求的變化、患者出院、導致瑞德西韋治療中斷的不良事件報告、以及死亡率這些關鍵臨床事件的發生率進行了量化。此外,分析評估了患者臨床改善的比例,其定義為從患者出院,和/或對比基線在世界衛生組織研發藍圖小組(World Health Organization R&D Blueprint Group)推薦的反映住院和氧氣支持狀況6分等級 量表上,至少有 2 分改善。

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